ДНК состоит из строительных блоков, называемых нуклеотидами, каждый из которых содержит одно из следующих оснований: аденин, гуанин, тимин или цитозин. Эти основания — отдельные буквы, составляющие код ДНК. ДНК имеет структуру, напоминающую лестницу, и обычно основания на одной стороне лестницы образуют пары с партнерами на другой стороне, соединяясь в середине и образуя перекладины лестницы. Аденин образует пару с тимином, а гуанин — с цитозином.
Однако иногда цитозины могут спариваться друг с другом, а не с гуанином. Это приводит к тому, что молекула ДНК скручивается сама с собой, образуя четырехцепочечную выступающую структуру, называемую i-мотивом. Впервые исследователи обнаружили i-мотифы в клетках человека в 2018 году. Тогда они предположили, что эти узлы могут быть важными регуляторами генома, помогающими контролировать включение или выключение генов. Однако до сих пор было мало известно о том, где именно находятся эти узловые структуры и сколько их в геноме человека.
В новом исследовании, опубликованном 29 августа в журнале The EMBO Journal, ученые составили карту 50 000 i-мотифов. Эти i-мотифы расположены по всему геному, но чаще всего они встречаются в участках ДНК, которые контролируют активность генов, отмечают авторы исследования.
«Наши результаты подтверждают, что i-мотифы — не просто лабораторная диковинка, а широко распространены и, вероятно, играют ключевую роль в функционировании генома», — говорится в заявлении Дэниела Криста, соавтора исследования и директора Центра целенаправленной терапии при Институте медицинских исследований Гарвана в Австралии.
Крист и его коллеги обнаружили i-мотивы в ДНК, извлеченной из человеческих клеток в лаборатории. Они определили эти узлы с помощью антител, разработанных для специфического распознавания и образования комплексов с i-мотифами. Затем команда очистила эти комплексы антител и узлов, чтобы провести секвенирование ДНК внутри них.
«Мы обнаружили, что i-мотифы связаны с генами, которые очень активны в определенные периоды клеточного цикла», — сказал Кристиан Давид Пенья Мартинес, ведущий автор исследования и научный сотрудник Гарвана. Клеточный цикл — это процесс, в ходе которого клетки воспроизводятся в организме.
«Это позволяет предположить, что они [i-мотифы] играют динамическую роль в регулировании активности генов», — добавляет Пенья Мартинес.
Команда также обнаружила i-мотифы в «промоторных» областях различных генов, связанных с раком. Промоторы — это тип генетического материала, который включает и выключает определенный ген, подобно выключателю света. В раковых клетках эти гены могут стать дисрегуляторными, что приводит к усиленному делению и росту клеток, характерному для опухолей. Это новое открытие намекает на то, что i-мотифы могут однажды стать мишенью для лекарств от рака, предположила команда. Они обнаружили i-мотифы в семействе генов MYC, активность которых, как известно, нарушена примерно в 70 % случаев рака человека.
«Это дает потрясающую возможность воздействовать на связанные с болезнью гены через структуру i-мотифа», — говорит Пенья Мартинес. Конечно, необходимы дополнительные исследования, чтобы перевести эту идею из области теории в область применения на раковых пациентах.
Тем не менее, перед учеными стоит множество вопросов. Как именно i-мотифы взаимодействуют с другими элементами ДНК и клеточными процессами? Какие механизмы регулируют их формирование и расплетение? И как эти процессы изменяются в различных типах клеток и при прямом воздействии внешних факторов, таких как стресс или воздействие химических веществ? Ответы на эти вопросы помогут глубже понять динамическую природу этих структур и их роль в функционировании генома.
Помимо потенциального воздействия на рак, способность i-мотифов регулировать активность генов может иметь более широкое значение. Например, они могут играть роль в таких процессах, как старение, иммунные реакции и даже в развитии некоторых наследственных заболеваний. Если ученые смогут выяснить, как управлять этими структурами, это может открыть новые горизонты в лечении множества заболеваний, давая возможность корректировать генетическую активность на уровне, ранее не достижимом.
Однако прежде чем такие методы могут перейти в клиническую практику, необходимо решить ряд технических и биологических задач. В настоящее время исследования находятся на стадии лабораторных экспериментов, и потребуются годы, чтобы понять все нюансы работы i-мотифов и разработать безопасные и эффективные методы их целенаправленного воздействия. Несмотря на это, сами результаты внушают оптимизм, что однажды мы сможем использовать эти новооткрытые структурные элементы генома для достижения значительных медицинских прорывов.
С каждым новым исследованием ученые приближаются к пониманию более тонких аспектов человеческого генома. Открытия, подобные этому картированию i-мотифов, подчеркивают динамическую и сложную природу нашей наследственной информации. Возможно, в будущем мы сможем ответить на еще больше жизненно важных вопросов о нашем теле и здоровье, полагаясь на эти и другие удивительные открытия в области генетики.
