Больные раком не отвечали на терапию. Потом сделали пересадку фекалий.
Для некоторых онкологических больных «трансплантация фекалий» может усилить положительный эффект иммунотерапии, лечения, предназначенного для восстановления иммунной системы против раковых клеток.
Не все больные раком реагируют на иммунотерапевтические препараты. Например, согласно данным, только около 40% пациентов с меланомой на поздней стадии – разновидностью рака кожи – получают долгосрочную пользу от лекарств. Пытаясь выявить различия между пациентами, которые хорошо реагируют на иммунотерапию, и теми, кто этого не делает, ученые сосредоточили внимание на вероятном подозреваемом: микроорганизмах, живущих в их кишечнике.
Итак, новое исследование, опубликованное 4 февраля в журнале Наука, добавляет к растущим свидетельствам того, что наличие правильных кишечных микробов может улучшить реакцию пациента на иммунотерапию, помочь остановить прогрессирование заболевания или даже уменьшить опухоли.
В ходе исследования ученые собрали кал у пациентов с меланомой, которые хорошо ответили на иммунотерапию, а затем трансплантировали их фекалии (и микробы) в кишечник 15 пациентам, которые ранее никогда не реагировали на лекарства. После трансплантации шесть из 15 пациентов впервые ответили на иммунотерапию, продемонстрировав либо уменьшение опухоли, либо стабилизацию заболевания, которая длилась более года.
«Кажется, что микробы действительно вызывают иммунологические … изменения, которые мы наблюдаем у пациентов», – сказал автор исследования доктор Хассан Зарур, онкологический иммунолог, соруководитель Программы иммунологии и иммунотерапии рака в Медицинском центре Университета Питтсбурга Хиллман и профессор медицина в Питтсбургском университете. Команда связала изменения в кишечных микробах с изменениями как в росте опухоли, так и в иммунной системе; например, у некоторых участников наблюдалось увеличение количества специфических иммунных клеток и антител, появившихся в их крови.
Несмотря на положительные изменения, наблюдаемые у некоторых пациентов, трансплантация фекалий, вероятно, не поможет всем пациентам, рак которых сопротивляется иммунотерапии, сказал Зарур. В новом исследовании, например, девять из 15 пациентов не получили пользы от лечения. В рамках своего исследования команда начала отсеивать различия между теми, кто поправился после трансплантации, и теми, кто этого не сделал.
Кишечные клопы как лечение рака
Идея комбинировать фекальные трансплантаты с иммунотерапией впервые появилась в исследованиях на мышах с опухолями, в которых грызуны по-разному реагировали на лекарства в зависимости от того, какие кишечные микробы они переносили. Изменяя микробиомы кишечника мышей – скопление бактерий, вирусов и других микробов в их пищеварительном тракте – ученые обнаружили, что они могут улучшить эту реакцию, но не были уверены, какие микробы имеют значение.
Тем не менее, реакция мышей на иммунотерапию улучшилась после того, как им дали фекалии от больных раком человека, опухоли которых уменьшились в результате иммунотерапии. «Когда они брали не отвечающих мышей и давали им нужные ошибки… они могли превратить не отвечающих мышей в отвечающих мышей», – сказал Зарур.
Другое исследование показало, что, когда пациенты принимали антибиотики, которые изменяют микробиом кишечника, они с меньшей вероятностью реагировали на иммунотерапию, что дает больше доказательств того, что кишечные микробы также имеют большое значение для людей.
Увидев положительный эффект трансплантации фекалий на мышах, ученые начали тестировать лечение на людях, начав с нескольких небольших клинических испытаний.
В двоем такое испытание под руководством исследователей из Медицинского центра Шиба в Рамат-Гане, Израиль, пациенты получали как фекальные трансплантаты, так и оральные таблетки, содержащие сухой стул. Затем пациенты принимали иммунотерапевтические препараты, называемые «блокадой контрольных точек», которые по существу снимают тормоза с иммунных клеток и помогают усилить их активность против опухолей. Подгруппа этих пациентов, которые ранее не реагировали на лекарства, внезапно начала реагировать.
Новое исследование, проведенное Заруром и его коллегами, подтверждает эти положительные результаты, но в нем также рассматривается важный вопрос: как кишечные микробы усиливают эффект иммунотерапии?
Чтобы ответить на этот вопрос, команда тщательно проанализировала микробы, присутствующие в образцах стула доноров и реципиентов до и после трансплантации фекалий. Команда также собрала образцы крови и опухолевых клеток, чтобы оценить иммунный ответ пациентов с течением времени, и сканирование компьютерной томографии (КТ) для отслеживания роста опухоли. Затем они использовали искусственный интеллект, чтобы найти связи между всеми этими точками данных.
Девять из 15 пациентов все еще не ответили на иммунотерапию после трансплантации. Но из шести человек, ответивших на лечение, один продемонстрировал полную реакцию на препараты, блокирующие контрольные точки, а это означало, что их опухоли уменьшились настолько, что их уже нельзя было обнаружить; у двух других проявился частичный ответ, что означает, что их опухоли уменьшились, но не исчезли, а у трех не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение более года. У всех шести из этих пациентов микробы из стула донора быстро колонизировали их кишечник, а количество новых микробов, которые ранее были связаны с положительными результатами иммунотерапии, увеличилось.
Это изменение кишечных бактерий вызвало иммунный ответ у шести пациентов, поскольку их тела начали вырабатывать антитела, распознающие новые микробы; эти антитела обнаружились в их крови. Хотя связь между специфическими для бактерий антителами и раком не совсем понятна, считается, что некоторые из этих антител могут помочь иммунной системе выследить опухолевые клетки, сказал Зарур.
«Количество ошибок, которые увеличились у респондентов, действительно коррелировало с положительными иммунологическими изменениями», – сказал он. Эти пациенты также создали более широкий арсенал активированных Т-клеток – иммунных клеток, которые могут нацеливаться и убивать раковые клетки, в то время как количество веществ, подавляющих иммунную систему, уменьшилось. Например, белок под названием интерлейкин-8 (ИЛ-8) может вызывать иммунодепрессивные клетки к участкам опухоли и, следовательно, ослаблять эффекты иммунотерапии; но уровень IL-8 снизился у шести пациентов.
Связи между кишечником и иммунной системой
Для сравнения, количество клеток, секретирующих IL-8, увеличилось у девяти пациентов, которые не ответили на трансплантацию фекалий. На основании этих новых данных, «IL-8, кажется, действительно играет решающую роль в регулировании реакции пациентов» на двухкомпонентное лечение, сказал Зарур.
По сравнению с шестью отзывчивыми пациентами, девять других также показали менее выраженный иммунный ответ на трансплантат и более низкие уровни отмеченных полезных бактерий; Некоторые даже имели микробиомы кишечника, отличные от их фекальных доноров, что позволяет предположить, что бактерии не захватили их кишечник, как это было у отзывчивых пациентов.
В целом, «микробиом кишечника может быть лишь одной из многих причин, по которым мы не реагируем на конкретное лечение», – сказал Зарур, поэтому нельзя ожидать, что трансплантация фекалий подойдет всем. Тем не менее, иммунные изменения, наблюдаемые у шести респондентов, включая снижение уровня IL-8, дают намек на то, почему он работает для некоторых людей.
По словам Зарура, в будущем эти результаты необходимо будет подтвердить на более крупных группах пациентов с меланомой, а также на других онкологических пациентах, чье заболевание сопротивляется иммунотерапии.
Несмотря на небольшие масштабы, новое исследование предоставляет «твердые доказательства того, что манипулирование микробиомом может принести пользу при добавлении к иммунотерапии рака», – сказал д-р Джеффри Вебер, медицинский онколог и содиректор программы исследования меланомы при Нью-Йоркском университете Langone Health. который не принимал участия в исследовании. Однако, если предположить, что эти результаты сохранятся у других пациентов, пересадка фекалий может быть не лучшим способом доставки полезных микробов в кишечник, сказал Вебер в электронном письме.
По словам Вебера, будущее может заключаться в пероральном приеме бактерий после их лиофилизации. Этот подход может включать что-то похожее, например, на пероральные таблетки, используемые в других исследованиях. Либо так, либо ученые могут выделить определенные метаболиты, производимые полезными бактериями, и использовать их в качестве лекарств, сказал Вебер. «Большой вопрос в том, какие метаболиты« благоприятных »видов бактерий действительно приносят пользу», – сказал он.
Первоначально опубликовано на Live Science.
В нашем Telegram‑канале вы найдёте новости о непознанном, НЛО, мистике, научных открытиях, неизвестных исторических фактах. Подписывайтесь, чтобы ничего не пропустить.
