SARS-CoV-2 использует второй секретный вход в камеры
Когда дело доходит до того, как коронавирус проникает в клетку, для танго нужны три. Танец начался с рецептора ACE2, белка в клетках человека, который позволяет SARS-CoV-2, вирусу, вызывающему COVID-19, проникать в клетку и инфицировать ее. Но теперь введите нового партнера по танцу – другой белок, который присутствует в клетках человека. Это танго трех белков – двух человеческих и одного вирусного – усиливает способность SARS-CoV-2 проникать в клетки человека, размножаться и вызывать болезни.
COVID-19 нанес ущерб системам здравоохранения и экономике во всем мире. Предпринимаются огромные усилия по разработке вакцин и других методов лечения этого вируса. Но для успеха этих усилий критически важно понимать, как вирус проникает в клетки. С этой целью, в двух статьях опубликовано в Science, две команды независимо друг от друга обнаружили, что белок, называемый рецептором нейропилина-1, является альтернативным входом для SARS-CoV-2 в проникновение и заражение клеток человека. Это крупный прорыв и сюрприз, потому что ученые полагали, что нейропилин-1 играет роль, помогая нейронам устанавливать правильные связи и способствуя росту кровеносных сосудов. До этого нового исследования никто не подозревал, что нейропилин-1 может быть дверью для SARS-CoV-2 в нервную систему.
Мои коллеги и я были особенно заинтригованы этими отчетами, потому что, как нейробиологи, изучающие, как сигналы боли запускаются и передаются в мозг, мы также исследовали активность нейропилина-1. В недавней статье наша команда показала, как нейропилин-1 участвует в передаче сигналов боли и о том, как вирус SARS-CoV-2, прикрепленный к нему, блокирует передачу боли и снимает боль. Новая работа показывает, что нейропилин-1 является независимым входом для вируса COVID-19 в инфицирование клеток. Это открытие дает представление о способах блокирования вируса.
Нейропилин-1 помогает проникнуть SARS-CoV-2
Белок под названием Spike, расположенный на внешней поверхности SARS-CoV-2, позволяет этому вирусу прикрепляться к белковым рецепторам человеческих клеток. Признавая, что крошечный кусочек Спайка похож на участки последовательностей белков человека, известные связываются с рецепторами нейропилина, обе исследовательские группы поняли, что нейропилин-1 может иметь решающее значение для инфицирования клеток.
Используя технику под названием Рентгеновская кристаллография, который позволяет исследователям увидеть трехмерную структуру белка Spike с разрешением отдельных атомов, а также другие биохимические подходы, Джеймс Л. Дейли из Бристольского университета и его коллеги показали, что эта короткая последовательность от Spike прикреплена к нейропилину-1.
В экспериментах в лаборатории вирус SARS-CoV-2 смог заразить меньшее количество человеческих клеток, в которых отсутствовал нейропилин-1.
В клетках, содержащих как белок ACE2, так и нейропилин-1, инфицирование SARS-CoV-2 было более выраженным по сравнению с клетками с одним «дверным проемом».
Дейли и его коллеги показали, что SARS-CoV-2 может инфицировать меньше клеток, если они используют небольшая молекула под названием EG00229 или антитела для блокирования доступа белка Spike к нейропилину-1.
Рецептор нейропилина-1 помогает вирусу заражать клетки
Используя аналогичные методы, команда во главе с Немецкие и финские исследователи пришел к тем же выводам, что и первое исследование. В частности, эта команда показала, что нейропилин-1 имеет решающее значение для вируса SARS-CoV-2 для проникновения и заражения клеток.
Используя антитело для блокирования одной области белка рецептора нейропилина-1, исследователи показали, что SARS-CoV-2, полученный от пациентов с COVID-19, не может инфицировать клетки.
В другом эксперименте Людовико Кантути-Кастельветри из Технического университета Мюнхена и его коллеги прикрепил частицы серебра к синтетическим белкам Spike, сделанным в лаборатории, и обнаружил, что эти частицы могут проникать в клетки, несущие нейропилин-1 на своей поверхности. Когда они провели те же эксперименты на живых мышах, они обнаружили, что частицы серебра попадают в клетки, выстилающие нос. Исследователи были удивлены, обнаружив, что белок Spike также может проникать в нейроны и кровеносные сосуды мозга.
Используя ткани из человеческих вскрытий, Кантути-Кастельветри и его коллеги отметили, что нейропилин-1 присутствовал в клетках, выстилающих дыхательные и носовые ходы человека, в то время как белок ACE2 не присутствовал. Это демонстрирует, что нейропилин-1 обеспечивает независимый вход вируса COVID-19 в инфицирование клеток.
Более того, клетки, выстилающие носовые ходы пациентов с COVID-19, которые были положительны на нейропилин-1, также были положительными на белок Spike. Эти результаты подтвердили, что Спайк использует белок нейропилин-1 для заражения человеческих клеток в тех областях тела, где нет ACE2.
Нейропилин-1 может блокировать вирусы, рак и боль
В удивительном открытии, недавно сообщенном нашей лабораторией, мы обнаружили, что Белок SARS-CoV-2 Spike обладает обезболивающим действием. Еще более удивительным было открытие, что в этом обезболивании задействован рецептор нейропилина-1.
Мы продемонстрировали, что Спайк предотвратил белок от связывания с нейропилином-1, который блокирует болевые сигналы и приносит облегчение. Это связано с тем, что, когда этот белок, называемый фактором роста эндотелия сосудов А (VEGF-A), который продуцируется многими клетками организма, при нормальных обстоятельствах связывается с нейропилином-1, он инициирует процесс передачи сигналов боли возбуждающими нейронами, которые передают сообщения о боли.
Итак, вирус открыл нам новую потенциальную мишень – рецептор нейропилина-1 – для управления хронической болью. Теперь, если мы сможем расшифровать, как нейропилин-1 способствует передаче сигналов о боли, мы сможем нацелить его на разработку способов блокирования боли.
В нашей лаборатории мы сейчас используем то, как Спайк задействует нейропилин-1, для разработки новых ингибиторов боли. В этом отчете на сервере препринтов BioRxiv мы идентифицировали серию новых соединений, которые связываются с нейропилином-1 способом, имитирующим Spike. Эти молекулы могут мешать функции нейропилина-1, включая проникновение вируса SARS-CoV-2, и блокировать болевые сигналы и даже рост рака.
Еще больше танцевальных партнеров впереди
Исследования Дейли с коллегами и Кантути-Кастельветри с коллегами переносят наше коллективное внимание на нейропилин-1 как на потенциальную новую мишень для лечения COVID-19.
Эти исследования также имеют значение для разработки вакцин против белка Spike. Возможно, наиболее важным выводом является то, что область связывания нейропилина-1 Spike должна быть нацелена на профилактику COVID-19. Поскольку ряд других вирусов человека, включая Эбола, ВИЧ-1 и высоковирулентные штаммы птичьего гриппа, также разделяют эту сигнатурную последовательность Спайка, нейропилин-1 может быть беспорядочным посредником проникновения вируса.
Но похоже, что танго еще не закончилось. Появилось больше танцевальных партнеров. PIKFyve киназа а также CD147 – два белка – также связывают Spike и облегчают проникновение вируса. Пока неизвестно, займут ли эти новые партнеры центральное место или сыграют вторую скрипку перед ACE2 и нейропилином-1.
В нашем Telegram‑канале вы найдёте новости о непознанном, НЛО, мистике, научных открытиях, неизвестных исторических фактах. Подписывайтесь, чтобы ничего не пропустить.
